Въведение
Във фармацевтичния смисъл, чистата стая се отнася до помещение, което отговаря на асептичните спецификации на GMP. Поради строгите изисквания за модернизация на производствените технологии към производствената среда, лабораторната чиста стая е известна още като „пазител на висококачественото производство“.
1. Какво е чиста стая
Чистата стая, известна още като стая без прах, обикновено се използва като част от професионално промишлено производство или научни изследвания, включително производството на фармацевтични продукти, интегрални схеми, CRT, LCD, OLED и микро LED дисплеи и др.
Чистото помещение е проектирано да поддържа изключително ниски нива на частици, като прах, организми във въздуха или изпарени частици. По-конкретно, чистото помещение има контролирано ниво на замърсяване, което се определя от броя на частиците на кубичен метър при определен размер на частиците.
Чисто помещение може да се отнася и до всяко дадено пространство за съхранение, в което са въведени мерки за намаляване на замърсяването с частици и контрол на други параметри на околната среда, като температура, влажност и налягане. Във фармацевтичния смисъл, чисто помещение е помещение, което отговаря на изискванията на спецификациите на GMP, определени в асептичните спецификации на GMP. Това е комбинация от инженерно проектиране, производство, довършителни работи и оперативен контрол (стратегия за контрол), необходима за превръщането на обикновено помещение в чисто помещение. Чистите помещения се използват в много индустрии, където малки частици могат да окажат неблагоприятно въздействие върху производствения процес.
Чистите помещения варират по размер и сложност и се използват широко в индустрии като производство на полупроводници, фармацевтика, биотехнологии, медицински изделия и науки за живота, както и в критични производствени процеси, често срещани в аерокосмическата промишленост, оптиката, военните и Министерството на енергетиката.
2. Развитието на чисти помещения
Съвременната чиста стая е изобретена от американския физик Уилис Уитфийлд. Уитфийлд, като служител на Националните лаборатории Сандия, проектира оригиналния дизайн за чистата стая през 1966 г. Преди изобретението на Уитфийлд, ранните чисти стаи често са се сблъсквали с проблеми с частици и непредсказуем въздушен поток.
Уитфийлд проектира чистата стая с постоянен и строго филтриран въздушен поток, за да поддържа пространството чисто. Повечето от производствените съоръжения за интегрални схеми в Силициевата долина са построени от три компании: MicroAire, PureAire и Key Plastics. Те произвеждат ламинарни потоци, ръкавични кутии, чисти помещения и въздушни душове, както и химически резервоари и работни маси за „мокро“ изграждане на интегрални схеми. Трите компании са и пионери в използването на тефлон за въздушни пистолети, химически помпи, скрубери, водни пистолети и друго оборудване, необходимо за производството на интегрални схеми. Уилям (Бил) К. МакЕлрой-младши е работил като инженерен мениджър, ръководител на чертожна стая, QA/QC и дизайнер за трите компании, а неговите проекти добавят 45 оригинални патента към технологията на онова време.
3. Принципи на въздушния поток в чисти помещения
Чистите помещения контролират въздушно пренасяните частици чрез използване на HEPA или ULPA филтри, използвайки принципите на ламинарен (еднопосочен поток) или турбулентен (турбулентен, нееднопосочен поток) въздушен поток.
Ламинарните или еднопосочните системи за въздушен поток насочват филтрирания въздух в постоянен поток надолу или хоризонтално към филтри, разположени на стената близо до пода на чистата стая, или рециркулират през повдигнати перфорирани подови панели.
Системите с ламинарни въздушни потоци обикновено се използват в над 80% от тавана на чистите помещения, за да се поддържа постоянен въздух. Неръждаема стомана или други материали, които не отделят въздух, се използват за изграждане на филтри и капаци за ламинарни въздушни потоци, за да се предотврати навлизането на излишни частици във въздуха. Турбулентният или нееднопосочен въздушен поток използва капаци за ламинарни въздушни потоци и филтри с неспецифична скорост, за да поддържа въздуха в чистите помещения в постоянно движение, макар и не всички в една и съща посока.
Грубият въздух се опитва да улови частиците, които може да са във въздуха, и да ги отведе до пода, където те влизат във филтъра и напускат чистата стая. Някои места ще добавят и векторни чисти стаи: въздухът се подава в горните ъгли на стаята, използват се ветрилообразни HEPA филтри, а могат да се използват и обикновени HEPA филтри с ветрилообразни отвори за подаване на въздух. Отворите за обратен въздух са разположени в долната част на другата страна. Съотношението височина към дължина на стаята обикновено е между 0,5 и 1. Този тип чиста стая може да постигне и чистота от клас 5 (клас 100).
Чистите помещения изискват много въздух и обикновено са с контролирана температура и влажност. За да се намалят разходите за промяна на околната температура или влажност, около 80% от въздуха се рециркулира (ако характеристиките на продукта позволяват), като рециркулираният въздух първо се филтрира, за да се отстранят замърсяванията от частици, като същевременно се поддържа подходяща температура и влажност, преди да премине през чистото помещение.
Въздушните частици (замърсители) или се носят наоколо. Повечето въздушни частици бавно се утаяват и скоростта на утаяване зависи от техния размер. Добре проектираната система за обработка на въздуха трябва да доставя свеж и рециркулиран филтриран чист въздух заедно в чистото помещение и да отвежда частиците от чистото помещение заедно. В зависимост от работата, въздухът, взет от помещението, обикновено се рециркулира през системата за обработка на въздуха, където филтрите отстраняват частиците.
Ако процесът, суровините или продуктите съдържат много влага, вредни пари или газове, този въздух не може да бъде рециркулиран обратно в помещението. Този въздух обикновено се изпуска в атмосферата, след което 100% свеж въздух се засмуква в системата за чисти помещения и се обработва преди влизане в тях.
Количеството въздух, влизащо в чистото помещение, е строго контролирано, както и количеството изпускан въздух. Повечето чисти помещения са под налягане, което се постига чрез влизане в чистото помещение с по-голямо подаване на въздух от въздуха, изпускан от чистото помещение. По-високото налягане може да доведе до изтичане на въздух под вратите или през неизбежните малки пукнатини или пролуки във всяко чисто помещение. Ключът към добрия дизайн на чистите помещения е правилното разположение на входа (подаването) и отвеждането (изпускането) на въздух.
При проектирането на чисто помещение, местоположението на решетките за подаване и изпускане (връщане) трябва да бъде приоритет. Входните (таванните) и връщащите решетки (на по-ниско ниво) трябва да бъдат разположени от противоположните страни на чистото помещение. Ако операторът трябва да бъде защитен от продукта, въздушният поток трябва да е насочен далеч от него. Американската агенция по храните и лекарствата (FDA) и ЕС имат много строги насоки и ограничения за микробно замърсяване, като могат да се използват и пленуми между въздухообработващата машина и филтърния блок на вентилатора, както и лепкави подложки. За стерилни помещения, които изискват въздух клас А, въздушният поток е отгоре надолу и е еднопосочен или ламинарен, което гарантира, че въздухът не е замърсен, преди да влезе в контакт с продукта.
4. Замърсяване на чистото помещение
Най-голямата заплаха за замърсяването на чистите помещения идва от самите потребители. В медицинската и фармацевтичната промишленост контролът на микроорганизмите е много важен, особено микроорганизмите, които могат да се отделят от кожата и да се отлагат във въздушния поток. Изучаването на микробната флора на чистите помещения е от голямо значение за микробиолозите и персонала по контрол на качеството, за да оценят променящите се тенденции, особено за скрининга на лекарствено-устойчиви щамове и изследването на методите за почистване и дезинфекция. Типичната флора на чистите помещения е свързана главно с човешката кожа, като ще има и микроорганизми от други източници, като например от околната среда и водата, но в по-малки количества. Често срещаните бактериални родове включват Micrococcus, Staphylococcus, Corynebacterium и Bacillus, а гъбичните родове включват Aspergillus и Penicillium.
Има три основни аспекта за поддържане на чистотата в чистата стая.
(1). Вътрешната повърхност на чистото помещение и неговото вътрешно оборудване
Принципът е, че изборът на материали е важен, а ежедневното почистване и дезинфекция са още по-важни. За да се спазват GMP и да се постигнат спецификациите за чистота, всички повърхности на чистите помещения трябва да са гладки и херметични, да не произвеждат собствено замърсяване, т.е. да не се замърсяват с прах или отломки, да са устойчиви на корозия и лесни за почистване, в противен случай ще се създаде място за размножаване на микроби. Повърхността трябва да е здрава и издръжлива, да не се напуква, чупи или вдлъбва. Има разнообразие от материали, от които да избирате, включително скъпи ламперии, стъкло и др. Най-добрият и най-красивият избор е стъклото. Редовното почистване и дезинфекция трябва да се извършват в съответствие с изискванията за чисти помещения на всички нива. Честотата може да бъде след всяка операция, няколко пъти на ден, всеки ден, на всеки няколко дни, веднъж седмично и др. Препоръчително е операционната маса да се почиства и дезинфекцира след всяка операция, подът да се дезинфекцира всеки ден, стената да се дезинфекцира всяка седмица, а пространството да се почиства и дезинфекцира всеки месец, в съответствие с нивото на чисти помещения и установените стандарти и спецификации, като трябва да се водят записи.
(2). Контрол на въздуха в чисто помещение
Като цяло е необходимо да се избере подходящ дизайн за чиста стая, да се извършва редовна поддръжка и ежедневно наблюдение. Специално внимание трябва да се обърне на наблюдението на плаващите бактерии във фармацевтичните чисти помещения. Плаващите бактерии в пространството се извличат от пробоотборник с плаващи бактерии, за да се извлече определен обем въздух от пространството. Въздушният поток преминава през контактна чиния, пълна със специфична хранителна среда. Контактната чиния ще улови микроорганизмите, след което чинията се поставя в инкубатор, за да се преброи броят на колониите и да се изчисли броят на микроорганизмите в пространството. Микроорганизмите в ламинарния слой също трябва да бъдат открити, като се използва съответният пробоотборник с плаващи бактерии в ламинарен слой. Принципът на работа е подобен на този при вземане на проби от пространството, с изключение на това, че точката за вземане на проби трябва да бъде поставена в ламинарния слой. Ако е необходим сгъстен въздух в стерилната стая, е необходимо да се извърши и микробиологично тестване на сгъстения въздух. С помощта на съответния детектор за сгъстен въздух налягането на сгъстения въздух трябва да се регулира до подходящ диапазон, за да се предотврати унищожаването на микроорганизмите и хранителната среда.
(3). Изисквания към персонала в чисти помещения
Персоналът, работещ в чисти помещения, трябва да преминава редовно обучение по теория за контрол на замърсяването. Те влизат и излизат от чистото помещение през въздушни шлюзове, въздушни душове и/или съблекални и трябва да носят специално проектирано облекло, което покрива кожата и естествено срещащите се замърсители по тялото. В зависимост от класификацията или функцията на чистото помещение, облеклото на персонала може да изисква само проста защита, като лабораторни престилки и качулки, или може да бъде изцяло покрито и да не излага кожата. Облеклото за чисти помещения се използва, за да се предотврати отделянето на частици и/или микроорганизми от тялото на носещия и замърсяването на околната среда.
Самото облекло за чисти помещения не трябва да отделя частици или влакна, за да се предотврати замърсяване на околната среда. Този вид замърсяване на персонала може да намали производителността на продуктите в полупроводниковата и фармацевтичната промишленост и може да доведе до кръстосана инфекция между медицинския персонал и пациентите в здравеопазването, например. Защитното оборудване за чисти помещения включва защитно облекло, ботуши, обувки, престилки, покривала за бради, кръгли шапки, маски, работно облекло/лабораторни престилки, халати, ръкавици и напръстници, ръкави и калъфи за обувки. Видът на използваното облекло за чисти помещения трябва да отразява категорията на чистото помещение и продукта. Помещенията с ниско ниво на чистота може да изискват специални обувки с напълно гладки подметки, които няма да стоят върху прах или мръсотия. От съображения за безопасност обаче подметките на обувките не трябва да създават опасност от подхлъзване. Обикновено се изисква облекло за чисти помещения, за да се влезе в чистото помещение. За чисто помещение клас 10 000 могат да се използват обикновени лабораторни престилки, покривала за глава и калъфи за обувки. За чисто помещение клас 100 са необходими обвивки за цялото тяло, защитно облекло с цип, очила, маски, ръкавици и калъфи за обувки. Освен това, броят на хората в чистото помещение трябва да се контролира, със средно от 4 до 6 м²/човек, а работата трябва да бъде щадяща, като се избягват големи и бързи движения.
5. Често използвани методи за дезинфекция на чисти помещения
(1). UV дезинфекция
(2). Дезинфекция с озон
(3). Дезинфектантите за газова стерилизация включват формалдехид, епоксиетан, пероксиоцетна киселина, карболова киселина и смеси от млечна киселина и др.
(4) Дезинфектанти
Често срещаните дезинфектанти включват изопропилов алкохол (75%), етанол (75%), глутаралдехид, хлорхексидин и др. Традиционният метод за дезинфекция на стерилни помещения в китайските фармацевтични фабрики е използването на формалдехидно фумигиране. Чуждестранните фармацевтични фабрики смятат, че формалдехидът е вреден за човешкото тяло. Сега те обикновено използват глутаралдехидно пръскане. Дезинфектантът, използван в стерилни помещения, трябва да бъде стерилизиран и филтриран през 0,22μm филтърна мембрана в биологично безопасен шкаф.
6. Класификация на чистите помещения
Чистите помещения се класифицират според броя и размера на частиците, разрешени на обем въздух. Големи числа като „Клас 100“ или „Клас 1000“ се отнасят до FED-STD-209E, което показва броя на разрешените частици с размер 0,5 μm или по-големи на кубичен фут въздух. Стандартът позволява и интерполация; например, SNOLAB се поддържа за чисти помещения от клас 2000. Дискретни броячи на частици във въздуха с разсейване на светлината се използват за определяне на концентрацията на частици във въздуха, равни или по-големи от определен размер, на определено място за вземане на проби.
Десетичната стойност се отнася до стандарта ISO 14644-1, който определя десетичния логаритъм на броя частици с размер 0,1 μm или по-големи, разрешени на кубичен метър въздух. Така например, чиста стая по ISO клас 5 има максимум 105 частици/m3. Както FS 209E, така и ISO 14644-1 приемат, че има логаритмична връзка между размера на частиците и тяхната концентрация. Следователно, нулева концентрация на частици не съществува. Някои класове не изискват тестване за определени размери на частиците, защото концентрацията е твърде ниска или твърде висока, за да бъде практична, но такива празни проби не трябва да се считат за нулеви. Тъй като 1 m3 е приблизително 35 кубически фута, двата стандарта са приблизително еквивалентни при измерване на частици с размер 0,5 μm. Обикновеният въздух в помещенията е приблизително клас 1 000 000 или ISO 9.
ISO 14644-1 и ISO 14698 са неправителствени стандарти, разработени от Международната организация по стандартизация (ISO). Първият се отнася за чисти помещения като цяло; вторият - за чисти помещения, където биозамърсяването може да е проблем.
Настоящите регулаторни агенции включват: ISO, USP 800, Федерален стандарт на САЩ 209E (предишен стандарт, все още в употреба). Законът за качеството и безопасността на лекарствата (DQSA) е създаден през ноември 2013 г. за справяне със смъртните случаи и сериозните нежелани реакции от лекарствени смеси. Федералният закон за храните, лекарствата и козметиката (FD&C Act) установява специфични насоки и политики за лекарствените форми за хуманна употреба. 503A се контролира от оторизиран персонал (фармацевти/лекари) от оторизирани щатски или федерални агенции. 503B е свързан с аутсорсинг на съоръжения и изисква пряк надзор от лицензиран фармацевт и не е необходимо да е лицензирана аптека. Заведенията получават лицензи чрез Администрацията по храните и лекарствата (FDA).
Насоките на ЕС за GMP са по-строги от другите насоки и изискват чисто помещение за постигане на броя на частиците по време на работа (по време на производство) и в покой (когато не се извършва производство, но климатичната камера в помещението е включена).
8. Въпроси от начинаещи лаборанти
(1). Как се влиза и излиза от чистото помещение? Хората и стоките влизат и излизат през различни входове и изходи. Хората влизат и излизат през въздушни шлюзове (някои имат въздушни душове) или без въздушни шлюзове и носят предпазни средства като качулки, маски, ръкавици, ботуши и предпазно облекло. Това е за да се сведат до минимум и блокират частиците, внесени от хората, влизащи в чистото помещение. Стоките влизат и излизат от чистото помещение през товарния канал.
(2). Има ли нещо специално в дизайна на чисти помещения? Изборът на строителни материали за чисти помещения не трябва да генерира никакви частици, така че като цяло епоксидно или полиуретаново подово покритие е за предпочитане. Използват се полирани преградни панели и таванни панели от неръждаема стомана или прахово боядисани сандвич панели от мека стомана. Правоъгълните ъгли се избягват чрез извити повърхности. Всички фуги от ъгъл до под и от ъгъл до таван трябва да бъдат запечатани с епоксиден уплътнител, за да се избегне отлагането или генерирането на частици в ставите. Оборудването в чистите помещения е проектирано да генерира минимално замърсяване на въздуха. Използвайте само специално изработени мопове и кофи. Мебелите за чисти помещения също трябва да бъдат проектирани да генерират минимално количество частици и да са лесни за почистване.
(3). Как да изберем правилния дезинфектант? Първо, трябва да се проведе анализ на околната среда, за да се потвърди видът на замърсените микроорганизми чрез мониторинг на околната среда. Следващата стъпка е да се определи кой дезинфектант може да убие известен брой микроорганизми. Преди провеждане на тест за леталност във времето за контакт (метод на разреждане в епруветка или метод на повърхностен материал) или AOAC тест, съществуващите дезинфектанти трябва да бъдат оценени и потвърдени като подходящи. За унищожаване на микроорганизми в чисто помещение обикновено има два вида механизми за ротация на дезинфектантите: ① Ротация на един дезинфектант и един спорицид, ② Ротация на два дезинфектанта и един спорицид. След определяне на системата за дезинфекция може да се извърши тест за бактерицидна ефикасност, за да се осигури основа за избора на дезинфектанти. След завършване на теста за бактерицидна ефикасност е необходимо полево проучване. Това е важно средство за доказване дали стандартните оперативни процедури за почистване и дезинфекция и тестът за бактерицидна ефикасност на дезинфектанта са ефективни. С течение на времето могат да се появят неоткрити преди това микроорганизми, а производствените процеси, персоналът и др. също могат да се променят, така че стандартните оперативни процедури (СОП) за почистване и дезинфекция трябва да се преглеждат редовно, за да се потвърди дали те все още са приложими в настоящата среда.
(4). Чисти коридори или мръсни коридори? Прахове като таблетки или капсули са чисти коридори, докато стерилните лекарства, течните лекарства и др. са мръсни коридори. Обикновено фармацевтичните продукти с ниско съдържание на влага, като таблетки или капсули, са сухи и прашни, така че има по-голяма вероятност от значителен риск от кръстосано замърсяване. Ако разликата в налягането между чистата зона и коридора е положителна, прахът ще излезе от помещението в коридора и след това най-вероятно ще бъде прехвърлен в следващото чисто помещение. За щастие, повечето сухи препарати не поддържат лесно микробния растеж, така че като общо правило таблетките и праховете се произвеждат в помещения с чисти коридори, защото микроорганизмите, плаващи в коридора, не могат да намерят среда, в която да виреят. Това означава, че помещението има отрицателно налягане спрямо коридора. При стерилни (преработени), асептични или нискобиологично натоварени и течни фармацевтични продукти, микроорганизмите обикновено намират поддържащи култури, в които да виреят, или в случай на стерилно преработени продукти, един-единствен микроорганизъм може да бъде катастрофален. Следователно, тези съоръжения често са проектирани с мръсни коридори, защото целта е да се предпазят потенциалните микроорганизми от попадане в чистото помещение.
Време на публикуване: 20 февруари 2025 г.